Bundesgesundheitsminister Karl Lauterbach will, dass Deutschland ein „Zentrum für Long-Covid-Forschung in ganz Europa“ werden soll, denn Long Covid würde „die Gesellschaft in Gänze herausfordern“, wie am 4. Dezember 2023 in der FAZ zu lesen war. Als Schätzwert für an Long-Covid-Erkrankte verkündet Lauterbach 3 Prozent im Fall einer Neuinfektion Geimpfter, und 6 Prozent drohen den Ungeimpften. Eine Heilung für Betroffene sei nicht in Sicht, und diese würden mit Schäden noch nach vielen Jahren zu rechnen haben.

Wie immer verrät der Bundesgesundheitsminister nicht, auf welchen Daten seine Schätzungen und Befürchtungen basieren. Womöglich gehört dazu die bisher größte Studie einer schwedischen Forschergruppe (Erstautorin Lisa Lundberg-Morris), die am 22. November 2023 im British Medical Journal, einer der meistzitierten medizinischen Zeitschriften der Welt, veröffentlicht wurde. Die Studie hat fast 600.000 Personen aus zwei bevölkerungsgrößten Regionen Schwedens (Regionen Stockholm und Göteborg) hinsichtlich Long- bzw. Post-Covid untersucht (das RKI bezeichnet als Long Covid alle Spätfolgen der Covid-Erkrankung, auch die, die in einigen Studien als Post-Covid benannt werden). Alle Untersuchten waren im Laufe der Pandemie mindestens einmal Covid-krank. Ungefähr die Hälfte von ihnen wurde vor der Erkrankung geimpft, die andere Hälfte nicht.

Unter den Geimpften hatten 1.201 Personen (0,4 Prozent) die Diagnose Post-Covid, unter den Ungeimpften 4.118 Personen (1,4 Prozent). Die beiden Zahlen sind etwa 6 Mal niedriger als von Lauterbach behauptet, und der Unterschied zwischen Geimpften und Ungeimpften ist nicht sehr groß, aber statistisch hochsignifikant. Daraus ziehen die Autoren den Schluss, dass eine Covid-Impfung, auch wenn sie eine spätere Covid-Infektion nicht ausschließt, zuverlässig gegen deren langzeitige Folgen schützt.

Der Artikel wird in der Zeitschrift durch eine spezielle Redaktionsmeldung (Editorial) annonciert, deren Autoren (einer davon ist ein Post-Covid-Patient – wobei unklar ist, ob geimpft oder nicht) die Bedeutung einer rechtzeitigen Impfung in der Vorbeugung von Post-Covid unterstreichen.

Doch berechtigt die Studie tatsächlich zu dieser Schlussfolgerung? Die Antwort wäre ein klares Ja, wenn sich die zwei Kohorten, die geimpfte und die ungeimpfte, nur in ihrem Impfstatus unterscheiden und in allen anderen Hinsichten gleich oder zumindest ähnlich wären. Wenn man aber im Artikel von Lundberg-Morris und Koautoren nicht nur die Zusammenfassung, sondern den gesamten Text liest, wird einem schnell klar, dass dies nicht der Fall war. Die Schlussfolgerung, die Covid-Impfung schütze vor Post-Covid, kann aufgrund dieses methodischen Mangels im Fundament der Studie nicht als berechtigt betrachtet werden.

Dieser grundlegende Mangel lässt sich in doppelter Hinsicht näher charakterisieren: Erstens wurden zwar sowohl Geimpfte als auch Ungeimpfte in der Studie Covid-krank, aber nach Infektion mit verschiedenen Stämmen des Sars-Cov-2-Virus. Die Ungeimpften wurden – sage und schreibe – 131 Mal häufiger mit dem originalen Wuhan-Stamm und 17 Mal häufiger mit der Alpha-Variante infiziert als die Geimpften. Dagegen wurden die Geimpften 2,4 Mal häufiger mit dem Delta-Virus und 6 Mal häufiger mit Omikron infiziert als die Ungeimpften.

Weil die späteren Mutationen immer weniger gefährlich waren als die früheren, haben die Ungeimpften insgesamt schwerere Krankheitsformen erlebt als die Geimpften. Die Mortalität von Omikron lag nur bei einem Viertel bis zu einem Fünftel der Mortalität der vorangegangenen Virusversionen. Dem entspricht, dass in der Studie die Ungeimpften fast 2,5 Mal häufiger wegen Covid im Krankenhaus behandelt wurden als die Geimpften. Dieser Unterschied konnte aber auf keinen Fall ein Ergebnis der Impfung sein: Die meisten Ungeimpften waren angesteckt worden, als es noch keine Impfung gab. Die Hypothese, dass sie schwerer erkrankt waren, weil sie ungeimpft waren, ist deshalb vom Tisch. Der Vergleich von ungeimpften und geimpften Patienten, die nicht parallel in einem Zeitraum an verschieden pathogenen Virustypen erkrankten, ist ein Vergleich wie zwischen Äpfeln und Birnen.

Die Autoren waren sich dieser verzerrenden Wirkung des Schweregrades bewusst. Daher haben sie zur Kontrolle zusätzliche Analysen durchgeführt. So haben sie zum Beispiel die wegen Covid hospitalisierten Patienten getrennt von denen untersucht, die die Krankheit zu Hause überstanden. Dabei haben sie festgestellt, dass die höhere Häufigkeit von Post-Covid bei den Ungeimpften auch in diesen beiden Untergruppen auftritt. Allerdings kann dieses Resultat die Hypothese, dass die Häufigkeit von Post-Covid vom Schweregrad der Erkrankung und nicht von der Impfung abhängt, nicht endgültig widerlegen, da auch innerhalb einer Gruppe (zum Beispiel nur hospitalisierte Patienten) sehr unterschiedliche Schweregrade möglich sind.

Doch der unterschiedliche Schweregrad ist nur ein Problem. Für die grundsätzliche Unvergleichbarkeit der beiden gewählten Kohorten spricht zweitens auch die Spezifik der Personengruppen, die zu verschiedenen Zeiten infiziert worden waren. Denn die schwedische Pandemiegeschichte kann grob in zwei Phasen gegliedert werden. Durch die erste Corona-Welle wurde das Land besonders stark getroffen, die Covid-Sterblichkeit war hier im Frühjahr 2020 höher als in den meisten europäischen Ländern. Die meisten Todesopfer waren Bewohner von Alters- und Pflegeheimen.

Das war die Zeit, in der ein Großteil der Ungeimpften infiziert wurde. Ab 2021 dagegen beruhigte sich die Lage, und am Ende kam Schweden aus der Pandemie sogar mit besseren Resultaten heraus als andere Länder des Westens wie zum Beispiel Frankreich, Großbritannien oder Belgien. Die meisten Vertreter der geimpften Kohorte fingen die Erkrankung in dieser relativ ruhigen Phase ein. Es ist höchst unwahrscheinlich, dass ausgerechnet die Personen, die in der ersten Pandemiephase erkrankten, später zufällig aus der Impfkampagne ausfielen, während diejenigen, die von den ersten Wellen verschont blieben, zu großen Fans der Impfung wurden.

Viel wahrscheinlicher ist anzunehmen, dass wir es mit zwei verschiedenen Bevölkerungsgruppen zu tun haben, obwohl wir ohne weitere Analyse lediglich spekulieren können, was genau ihren Unterschied ausmacht: berufliche Tätigkeit, soziale Schichtung, Nähe zu Altersheimen, Wohndichte oder anderes. Die Autoren haben sich zwar Mühe gegeben, auf einige dieser Faktoren zu achten (unter anderem unterschieden sich die Gruppen nicht nach Alter, Bildungsstand, Häufigkeit von Arztbesuchen vor der Pandemie, nationaler und ethnischer Herkunft), aber sie konnten nicht alle möglichen Faktoren verfolgen, die den Unterschied bestimmen könnten.

Drittens wissen wir nicht, wie die Impfung auf die Ungeimpften gewirkt hätte, wenn sie doch geimpft worden wären. Das liegt daran, dass Antikörper, die durch eine Impfung entstehen, sowohl gegen eine weitere Infektion schützen als auch, im Gegenteil, diese Infektion sogar begünstigen (infektionsverstärkende Antikörper, antibody dependent enhancement) können. Und es gibt Daten, dass das Verhältnis zwischen diesen „guten“ und „bösen“ Wirkungen der Impfung vom Virusstamm abhängt. In anderen Worten, selbst wenn wir das Ergebnis für bare Münze nehmen, dass die Impfung vor einer (zum Beispiel) Omikron-Erkrankung tatsächlich die Wahrscheinlichkeit von Spätfolgen senkt, so besagt es gar nicht, dass dieselbe Impfung bei der Erkrankung, die vom Alpha-Stamm oder vom ursprünglichen Wuhan-Stamm ausgelöst wurde, die gleiche Wirkung gehabt hätte.

Unabhängig von diesen methodischen Defiziten bezüglich der Vergleichbarkeit weist die Studie auch Details auf, die vielmehr auf ein gegenteiliges Ergebnis hindeuten – dass die Impfung vielleicht mehr schadet, als nützt. So sind in der geimpften Kohorte im Laufe der Untersuchung mehr Menschen gestorben (1.076, oder 0,36 Prozent) als in der ungeimpften (821, oder 0,28 Prozent). Wie der Unterschied im oben angeführten Fall der Postcovidrate, ist auch dieser Unterschied nicht groß, aber statistisch hochsignifikant. Dieser Fakt ist mehreren Kommentatoren aufgefallen. Sie merkten an, dass die Mortalität nicht nur das wichtigste Wirkungskriterium ist (das Endziel jeder Medikation besteht ja darin, Menschenleben zu schützen!), sondern auch das objektivste: Es gibt zwar zahlreiche Fehldiagnosen, aber ein Toter ist nicht mit einem lebenden Patienten zu verwechseln.

Die Autoren der Studie aber winkten diese Kritik mit den Argumenten ab, dass die Sterberate eben nicht der Gegenstand ihrer Studie gewesen sei und dass der Unterschied in der Sterblichkeit womöglich von unberücksichtigten Faktoren abhing, zum Beispiel von einer höheren Zahl chronischer Erkrankungen (Komorbidität) bei den Geimpften. Ihnen fällt nicht ein, dass dieses Argument auch gegen ihr proklamiertes Hauptergebnis, die Ungeimpften würden häufiger an Post-Covid erkranken, angewendet werden kann: Dieses Ergebnis könnte genauso gut von solchen unberücksichtigten Faktoren abhängen.

Auch der aus Sicht der Autoren entscheidende Beweis der Schutzwirkung, den sie im Dosis-Effekt sehen, ist nicht aussagekräftig. Sie stellten fest, dass die Häufigkeit von Post-Covid in der geimpften Kohorte höher unter den nur einmal Geimpften und niedriger unter den drei- oder viermal Geimpften war. Doch auch hier bleiben die Besonderheiten der genannten Gruppen unberücksichtigt: Weil die angewendeten Impfstoffe eine mindestens zweifache Impfung unbedingt voraussetzen, besteht die kleine Gruppe der nur einmal Geimpften hauptsächlich aus den Personen, die sich bewusst gegen die zweite Impfung entschieden haben – meistens, weil sie die erste Spritze schlecht vertragen haben. Weil die sogenannten Booster-Impfungen erst im Herbst 2021 losgingen, besteht die Gruppe der erst nach drei oder vier Dosen Erkrankten fast ausschließlich aus Omikron-Patienten.

Die goldene Regel eines korrekten Gruppenvergleichs lautet: Das Ergebnis ist erst dann stichhaltig, wenn sich die Gruppen nur nach dem untersuchten Faktor, hier der Impfstatus, unterscheiden, ansonsten aber so weit wie möglich gleich sind. In der Studie von Lundberg-Morris und Koautoren wurde diese Regel weder beim Vergleich zwischen Geimpften und Ungeimpften noch beim Vergleich zwischen einmal, zweimal und mehrmals Geimpften eingehalten. Auch im Falle des Dosis-Effekts unterschieden sich die Gruppen nach mehreren, vom Impfstatus unabhängigen Variablen. Also sind ihre Vergleiche nicht aussagekräftig.

Last but not least, bietet die Diagnose Post-Covid selbst Möglichkeiten zu Verzerrungen, da es kein charakteristisches (wie Mediziner sagen: „pathognomisches“) Symptom dieser Krankheit gibt. Typische Symptome sind Müdigkeit, Atmungsschwierigkeiten, Kopf- und Brustschmerzen, Muskelschmerzen, Konzentrationsstörungen, Herzrasen. Diese Symptome können bei zahlreichen anderen, vor allem chronischen Erkrankungen auftreten. Die Tatsache, dass diese chronischen Erkrankungen in der schwedischen Studie häufiger unter den Geimpften als Ungeimpften diagnostiziert wurden, deuten die Autoren als zusätzlichen Nachweis der Schutzwirkung: Die Geimpften erkranken seltener an Post-Covid, obwohl sie häufiger chronisch krank sind!

Plausibler aber ist genau das Gegenteil: Wenn ein Patient mit chronischen Herz-, Kreislauf- oder Atemwegserkrankungen die oben aufgelisteten Symptome berichtet, interpretiert der Arzt sie sehr einfach als Erscheinungen der zugrundeliegenden Krankheit. Der Arzt muss dabei gar nicht an Post-Covid denken, denn der Patient hat bereits eine Diagnose, die seine Beschwerden vollständig erklärt. Die Komorbidität kann daher die Häufigkeit der Diagnose Post-Covid bei den Geimpften künstlich unterdrücken. Hinzu kommt die erstaunliche und von den Autoren nicht kommentierte Tatsache einer hohen Rate psychischer Erkrankungen (28,6 Prozent der Gesamtstichprobe). Eine Zuordnung von Post-Covid-Symptomen bei diesen Patienten ist eine besondere Herausforderung.

Diese diagnostische Unschärfe macht die ärztliche Entscheidung, ob die Symptome für Post-Covid sprechen oder anders interpretiert werden, anfällig für subjektive Urteilsfaktoren, etwa eine Voreingenommenheit bezüglich der Schutzwirkung der Impfung, zumal der Impfstatus ja Patient wie Arzt bekannt ist. Aus methodischer Sicht müsste dieser Subjektivitätsfaktor durch Blindung des Impfstatus eliminiert sein, aber in solchen retrospektiven Studien ist die Blindung nicht mehr möglich. Die Autoren erwähnen zwar in der Diskussion die Möglichkeit dieser Subjektivität, ziehen aber dann doch ohne ausreichende Begründung den Schluss, dass die verzerrende Wirkung dieser Voreinstellung zu vernachlässigen sei.

Welche Lehre können wir aus der schwedischen Studie ziehen? Zum einen – was man eigentlich längst wissen sollte – können auch gute Kohortenstudien niemals randomisierte kontrollierte Studien, in denen Patienten per Zufall zwischen den Gruppen verteilt werden (das Goldstandard der medizinischen Forschung), ersetzen. Und schon sowieso darf man keine politischen Maßnahmen auf solchen retrospektiven Studien stützen. Der Grund dafür ist einfach, dass man nicht alle relevanten Wirkfaktoren berücksichtigen kann. Was auf den ersten Blick als Resultat einer bestimmten Ursache (hier: Impfung) erscheint, kann in Wirklichkeit von vollkommen anderen Einflüssen abhängen. Es ist ein grober Irrglaube, dass Stichprobengröße allein Objektivität gewährleistet. Diese Annahme ist zwar für randomisierte Studien begründet (weil das Gesetz des Zufalls umso stärker auftritt, je größer die Patientenzahl), aber keinesfalls für retrospektive Kohortenstudien. Denn es gilt: Wenn nur ein wichtiger unkontrollierter Faktor die Datenlage verzerrt, so kann diese Verzerrung durch eine Vergrößerung der Stichprobe nur verstärkt, nicht aber korrigiert werden. Mehr Daten führen hier nur zu „mehr Müll“.

Zum anderen wird nach solchen verzerrenden Faktoren lieber nur dann gesucht, wenn die Ergebnisse dem herrschenden Narrativ widersprechen – aber nicht, wenn sie das Narrativ stützen. In der Kohortenstudie von Lundberg-Morris und Koautoren sei die höhere Sterberate der Geimpften kein Zeichen der möglichen Gefährlichkeit der Impfung, sondern Zufallsprodukt unberücksichtigter Faktoren; die höhere Häufigkeit der Diagnose Post-Covid bei Ungeimpften beweise aber über jeden Zweifel das Nutzen der Impfkampagne. Aber eine methodische Reflexion der Studie kann diese Schlussfolgerungen nicht als gesichert gelten lassen.

Prof. Dr. Boris Kotchoubey lehrte 1997–2020 am Institut für Medizinische Psychologie und Verhaltensbiologie der Universität Tübingen und leitet aktuell noch Forschungsprojekte an diesem Institut.

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