COVID-modRNA-Gentherapeutika: (K)ein Zukunftsmodell für Impfstoffe?

Bei genauerem Hinsehen entpuppt sich die Herstellung von Impfstoffen aus modifizierter mRNA als nicht so nebenwirkungsfrei wie versprochen.

Von Paul Cullen, Brigitte König, Brigitte Röhrig, Jens Schwachtje, Henrieke Stahl, Henrik Ullrich

IMAGO

Im Oktober 2023 erhielten die ungarische Biochemikerin Katalin Karikó 2015 und der US-Immunologe Drew Weissman den Nobelpreis für ihre Forschung zur mRNA-Technologie. Schon 2015 hatten sie hoffnungsvoll verkündet, dass die mRNA-Technologie die „Versprechen der Gentherapie erfüllen“ würden (1), und zwar ohne deren Risiken einer Genomveränderung. Acht Jahre später triumphierte Karikó, dass mit den COVID-19-Präparaten diese Versprechen nun Wirklichkeit geworden seien (2).

Doch ist das tatsächlich so?

Ungeachtet dessen, dass laut Impf-Dashboard des Bundesministeriums für Gesundheit bis April 2023 allein in Deutschland 192 Millionen Impfdosen an 64 Millionen Bürger verabreicht wurden (3), sind bis heute zentrale Fragen zur Qualität und Sicherheit der mRNA-Impfstoffe ungeklärt.

Das gescheiterte Versprechen der mRNA-Gentherapie

Die mRNA-Technologie wurde bis vor wenigen Jahren so gut wie ausschließlich im Bereich der Krebstherapie erforscht (4). Die gentechnisch hergestellte mRNA wird mithilfe bestimmter Fettmoleküle, der „Lipidnanopartikel“ (LNP), vor dem Immunsystem verborgen und in das Zellinnere transportiert. Dort wird die mRNA zu Eiweiß umgeschrieben. Diese Eiweiße sollen dann entweder die Krebszelle direkt töten oder eine Immunreaktion auslösen, die dieses tut (5).

Als ein weiteres Anwendungsgebiet für die mRNA-Technologie hat sich die Impfstoffentwicklung zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten herauskristallisiert. Denn Epidemien, die durch Virusinfektionen verursacht werden, treten fast jedes Jahr auf und sind durch Unvorhersehbarkeit, hohe Morbidität, exponentielle Ausbreitung und erhebliche soziale Auswirkungen gekennzeichnet. Wünschenswert erschien daher ein sogenannter „Vaccine on Demand“-Ansatz, der eine schnelle Entwicklung, Produktion und Verteilung des Impfstoffs in großem Maßstab ermöglicht. Genau das schien die mRNA-Technologie leisten zu können.

Doch so spannend und vielversprechend die mRNA-Therapie in der Theorie war, so enttäuschend war sie zunächst noch in der Praxis. Noch 2017 wird über Moderna berichtet, dass es „besorgniserregende Sicherheitsbedenken bei jeder mRNA-Behandlung gibt, die in mehreren Dosen verabreicht werden muss“ (6). 2019 werden der mRNA-Technik ein „inhärenter entzündlicher Charakter“ und „potenzielle Toxizität“ bescheinigt (7), und ein anderer Artikel listete gleich eine ganze Reihe an Schwierigkeiten auf (8): Die mRNA war zu instabil oder kurzlebig, sie (und/oder die Lipidnanopartikel) löste eine Immunreaktion aus, störte die Abwehr der Zellen gegenüber Viren oder wurde schlecht von den Zellen aufgenommen. Zudem war unklar, wie sich der Wirkstoff im Körper verhält („Pharmakodynamik“) oder welche biochemischen Prozesse im Organismus von ihm ausgelöst werden („Pharmakokinetik“). Auch Art und Ausmaß der Schädlichkeit („Toxizität“) war unklar. Das Resümee lautete:

„Die nächsten fünf Jahre werden für den Bereich der mRNA-Impfstoffe sehr wichtig sein, da die Ergebnisse mehrerer klinischer Studien am Menschen ein klareres Verständnis für die tatsächlichen Aussichten der Technologie und Einblicke in die Stärken und Schwächen der verschiedenen in der Entwicklung befindlichen mRNA-Technologien und -Verabreichungssysteme liefern werden.“ (9)

Ende 2020 schienen mit der Entwicklung der COVID-19-Impfstoffe auf Basis modifizierter mRNA (modRNA) all diese Probleme auf einmal überwunden zu sein. In den Medien wird bis heute immer wieder behauptet, „die Muskelzellen um die Impfstelle“ würden das Spike-Protein „vermehren“ (10) (es wird nicht „vermehrt“, sondern aus der modRNA produziert). Tatsächlich aber verbreitet sich dank der Lipidnanopartikel der Stoff im gesamten Organismus und vermag sogar die Blut-Hirn- und die Plazenta-Schranke zu überwinden (11): Das Spike-Protein kann entsprechend in lebenswichtigen Organen hergestellt werden, deren Gewebe dann von Immunzellen attackiert werden. Das ist der Tribut, den diese Technologie fordert: Der Körper produziert selbst die Spike-Proteine, was einerseits zur Bildung von Antikörpern führt, um das Risiko einer Infektion mit SARS-CoV-2 zu verringern, andererseits aber den Angriff des Körpers auf sich selbst bedeutet.

Wissenschaftliche Institutionen, Politik und Medien gaben sich fest überzeugt, dass diese Impfstoffe nicht nur hochwirksam, sondern auch sicher, gar „nebenwirkungsfrei“ seien, wie der deutsche Bundesgesundheitsminister Karl Lauterbach verbreitete. Erst nach dem Scheitern der Einführung einer allgemeinen COVID-Impfpflicht gesteht er zu, dass „in sehr seltenen Fällen (…) auch entsprechende Nebenwirkungen vorkommen“ (12).

Doch waren die bis zur Ausbringung der COVID-Impfstoffe bestehenden Probleme der mRNA-Technologie tatsächlich gelöst? Es gibt immer mehr Anlass, daran zu zweifeln, wie wir anhand von Befunden aus wissenschaftlicher Fachliteratur sowie aufgrund prinzipieller molekularbiologischer Überlegungen schon dargelegt haben (13). Es erhärtet sich sogar der Verdacht, dass es sich bei der Einführung der COVID-Impfstoffe um ein „Zulassungsdesaster“ gehandelt hat (14).

Zulassungsdesaster: COVID-19-Impfstoffe wurden nicht hinreichend geprüft

Bereits 2009 nahm eine Richtlinie der EU-Kommission (15) nach Lobbyarbeit durch die entsprechende Industrie Gentherapeutika, die als „Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten“ angewendet werden, von der Klassifizierung als Gentherapeutika im juristischen Sinne aus. Unter Berufung auf eine Leitlinie der WHO von 2005 (16) konnten somit die sehr hohen Anforderungen für Gentherapeutika umgangen und die Prüfansprüche an das Produkt deutlich reduziert werden (17). Deshalb wurden für die Zulassung der COVID-19-Vakzine Nachweise der Unbedenklichkeit weder für die Auswirkung auf lebenswichtige Systeme wie Herz, Kreislauf, Atmung und Nervensystem noch auf das Potenzial, das genetische Material von Zellen zu verändern oder Krebs zu begünstigen, noch bezüglich Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln verlangt (18).

Die Ausrufung einer Pandemie durch die WHO hat die Zulassungskriterien weiter gelockert. Denn die damit ausgelöste „Krisensituation“ im Sinne des Art. 14a der EU-Verordnung Nr. 726/2004/EG (19) ermöglichte die Erteilung einer „bedingten Zulassung“ trotz unzureichender Unterlagen zur Qualität der Präparate und zur Prüfung auf Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit am Menschen. Denn zum Zeitpunkt der Zulassungsentscheidung waren weder die Spezifikationen von Wirkstoff, Hilfsstoffen und Fertigprodukt ausreichend definiert, noch waren geeignete und validierte Kontrollmethoden entwickelt (20). Auch waren die klinischen Studien nicht abgeschlossen; Aussagen zu Langzeiteffekten (21) konnten nicht getroffen werden.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) begnügte sich damit, von den Herstellern die Nachreichung wesentlicher Qualitätsnachweise sowie fehlender klinischer Unterlagen zu fordern. Vorgesehen war ein Abschlussbericht für die klinischen Studien des Pfizer-Produkts bis Dezember 2023 (22) und des Moderna-Produkts bis Dezember 2022 (23). Beide Berichte gab es nicht – noch kann es sie je geben, denn beide Kontrollstudien wurden vorzeitig beendet: Kurz nach Erteilung einer bedingten Zulassung in den USA wurden beide Studien „entblindet“. Das Angebot an Teilnehmer, die Placebo erhalten hatten, geimpft zu werden, wurde von fast allen angenommen. Hiermit wurde die ursprünglich vorgesehene und aus wissenschaftlicher Sicht zwingend erforderliche Langzeitverfolgung in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit der Impfstoffe unmöglich gemacht (24). Dieser Schritt wurde durch eine kurz vorher ausgesprochene Stellungnahme der WHO gerechtfertigt (25), dass angesichts der Pandemiesituation eine ethische Notwendigkeit bestehe, den Teilnehmern der Placebogruppe den echten Impfstoff anzubieten (26).

Obwohl ausreichende Daten zur Qualität und Sicherheit des Impfstoffs fehlten, wurde er milliardenfach verabreicht. Trotz anderslautender Aussagen zuständiger Institutionen dokumentieren die Unterlagen der Hersteller, dass in den Zulassungsstudien weder Schutz vor Übertragung noch vor Infektion nachgewiesen wurden (27). Der Mangel an diesen Nachweisen wurde kompensiert durch einen Zahlentrick für die Öffentlichkeit: So sprach man von einer Wirksamkeit von 95 Prozent (28) bezüglich der Verhinderung einer mittels des PCR-Test bestätigten symptomatischen COVID-Erkrankung. Beim Normalbürger wurde mit dieser Aussage der falsche Eindruck geweckt, dass von 100 Personen 95 geschützt sein könnten. In absolute Zahlen umgesetzt, ergibt sich jedoch ein klägliches Ergebnis: Die 95-prozentige Wirksamkeit bezieht sich auf die relative Risikoreduktion. Diese aber bedeutet, dass 141 (Pfizer) beziehungsweise 91 (Moderna) Personen geimpft werden mussten (29), um nur eine Erkrankung zu verhindern.

Aber auch dieses mäßige Ergebnis relativierte sich im Laufe der Zeit. So hat eine Studie aus Israel in der Zeit vom 20. Dezember 2020 bis zum 1. Februar 2021 bei 600.000 Menschen ermittelt, um wie viel das Risiko einer COVID-Erkrankung durch die Impfung absolut gesenkt wird (30). Das Ergebnis lag bei 0,025 Prozent. Das heißt, es mussten 4.000 Menschen geimpft werden, um eine einzige Erkrankung zu verhindern. Um einen COVID-Todesfall zu verhindern, musste man sogar 26.000 Menschen impfen (absolute Risikoreduktion 0,0039 Prozent) (31).

Alle Verantwortlichen hätten also von Anfang an wissen müssen, dass das Heilsversprechen, das durch die hohe Zahl von 95 Prozent Wirksamkeit verkündet wurde, so etwa im Deutschen Ärzteblatt am 20. November 2020 (32), nichts weiter als Werbung – böse Zungen würde sagen: Propaganda – war.
Auch zentrale Fragen des Sicherheitsprofils waren zum Zeitpunkt der bedingten Zulassung ungeklärt. Heute gibt es zahlreiche Sicherheitssignale mit Analysen zur Übersterblichkeit (33) und zu gravierenden Nebenwirkungen (34), die belegen, dass diese Präparate keineswegs arm an Nebenwirkungen sind. Eine Studie aus 2022 etwa ermittelte für das Pfizer-Produkt für den Zeitraum von vier Monaten nach Beginn der Zulassungsstudien einen Fall schwerer Impfnebenwirkung auf 1.000 zweimal Geimpfte (35). Wir erinnern uns: Es mussten laut der oben genannten Studie in Israel 4.000 Personen geimpft werden, um eine Erkrankung zu verhindern. Auch wenn wir die beiden Studien methodisch nicht einfach fusionieren dürfen, deutet sich ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis an: Vier Fälle von schweren Nebenwirkungen stehen einer verhinderten COVID-Erkrankung gegenüber – die zudem, wie wir wissen, in den allermeisten Fällen nicht schwer verlief.

Obwohl Probleme, die bei der bedingten Zulassung bestanden, nicht gelöst wurden bzw. aufgrund der Auflösung der Kontrollgruppen auch nicht mehr gelöst werden konnten, verlängerte die EMA die bedingte Zulassung im Oktober 2021 (36) und erteilte ein Jahr später die volle Zulassung.

Ausblick: Zulassung der COVID-Vakzine als Modell für zukünftige Impfstoffe?

Die oben skizzierten Probleme bei der Zulassung der Pfizer-Impfstoffe gewinnen an Brisanz angesichts des Bestrebens, die mRNA-Technologie zukünftig für andere Impfstoffe zu verwenden und somit deren Zulassung drastisch zu vereinfachen, obwohl zentrale Fragen bezüglich Wirksamkeit, Sicherheit und Produktqualität offen sind. Für Tierimpfstoffe ist dieser Schritt bereits weitestgehend vollzogen, der, wie die EMA schreibt, eine „Vermeidung der unnötigen erneuten Einreichung und Neubewertung von Daten für neue Impfstoffe“ erlaubt, sofern „die verwendete Impfplattform-Technologie bereits in einem zugelassenen Impfstoff verwendet wird“ (37).

Entgegen dieser optimistischen Einschätzung der EMA ist die mRNA-Technologie weit davon entfernt, ein sicheres und taugliches Instrument zur Bekämpfung von Infektionserkrankungen zu sein. Ihre Unwirksamkeit und ihr Schadenspotential müssen durch verantwortungsbewusste Mediziner, Wissenschaftler und Politiker ernst genommen werden. Wir fordern ein sofortiges Moratorium für diese Technologie bei der Herstellung von COVID- oder irgendwelchen sonstigen Impfstoffen.

Prof. Dr. med. Paul Cullen ist Facharzt für Laboratoriumsmedizin und Molekularbiologie. Er leitet ein medizinisches Labor in Münster (Nordrhein-Westfalen) und lehrt an der dortigen Universität.

Prof. Dr. rer. nat. Brigitte König lehrt Medizinische Mikrobiologie und Infektionsimmunologie an mehreren deutschen Universitäten. Sie leitet zudem ein biologisch-medizinisches Labor in Magdeburg (Sachsen-Anhalt).

Dr. jur. Brigitte Röhrig ist auf deutsches und europäisches Arzneimittelrecht spezialisiert und arbeitet als Rechtsanwältin in Rheinland-Pfalz.

Dr. rer. nat. Jens Schwachtje ist Molekularbiologe und Ernährungswissenschaftler.

Prof. Dr. phil. Henrieke Stahl ist Professorin für slavische Literaturwissenschaft und Vorsitzende des Vereins zur Förderung interdisziplinärer Forschung in Medizin und Ethik für die Gesellschaft.

Prof. Dr. med. Henrik Ullrich ist Facharzt für Radiologie und Lehrbeauftragter für Strahlenmedizin.

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GefanzerterAloholiker

8 Monate her

Die beiden Artikel zum Thema Covid-Vakzine finde ich super. In der Öffentlichkeit hat man das Thema offenbar verdrängt.

giesemann

Allein schon wegen der unklaren, variablen Impfdosis kann das nicht akzeptiert werden. Schließlich wird kein Antigen in bekannter Dosis verabreicht, sondern ein Programm, also modifizierte m-RNA zur Herstellung eines Antigens in vivo. Hier sind individuelle Unterschiede bei den Geimpften schwer ab zu schätzen.